Gleich an ihrem ersten Schultag trifft Cady auf die "Plastics", eine Clique einflussreicher und beliebter Mädchen. Als sie sich jedoch in die Ex-Flamme eines der Mädchen verliebt, beginnt ein wahrer Zickenkrieg. Während Cady einen fiesen Rachefeldzug plant, um die hinterhältigen Plastic Bitches zur Strecke zu bringen, muss sie lernen, sich im Highschool-Dschungel selbst treu zu bleiben.
